上海師範大學趙寶國教授團隊以帶有方酸側鍊的雙功能手性吡哆醛為催化劑，運用羰基催化的策略，實現了苄胺α C–H鍵對醛的直接不對稱加成反應，該工作是合成重要化合物手性β-氨基醇的最直接高效的方法之一。研究成果以題為“Catalytic asymmetric α C(sp3)–H addition of benzylamines to aldehydes”發表在最新一期《Nature Catalysis》期刊(IF=40.7)上。
論文第一作者：侯承康
手性胺是一類非常重要的化合物，在醫藥、天然産物、精細化學品、材料、催化等領域都有廣泛應用，發展手性胺的高效構建新策略有重要意義。簡單伯胺，如苄胺，是一類易得的化工原料，其α C-H鍵的直接官能團化是合成手性胺的高效新策略。但該反應面臨兩個巨大挑戰：伯胺的NH2基團反應活性高，嚴重幹擾轉化；苄胺的α C-H鍵酸度極低(pKa ~ 42.7)，難以活化。本研究工作以仿生的手性吡哆醛為催化劑，運用羰基催化的策略，突破苄胺α C-H鍵的反應惰性，無需對NH2基團進行保護，在溫和條件下實現苄胺α C-H鍵對醛的不對稱加成，高效構建重要化合物手性β-氨基醇。
苄胺的 α C-H 官能化
羰基催化能促進伯胺α C-H鍵的直接不對稱轉化，是一種受生物過程啟發的新型催化模式，已被成功地應用于甘氨酸酯的不對稱仿生Mannich反應、仿生Aldol反應、α-C Michael加成反應和α-C烯丙基化等反應。然而，到目前為止，該策略主要局限于含有強吸電子基團的活化伯胺，例如α-氨基酸酯(pKa~24)、(2-吡啶基)甲胺等。為了實現惰性伯胺化合物苄胺的α C-H鍵的轉化，作者發展了一系列含有方酸側鍊的手性吡哆醛催化劑，并應用于苄胺α C-H鍵對芳基醛的不對稱加成反應。在篩選出最佳的催化劑以及反應條件後，對反應的底物進行了考察，各種芳基甲胺和芳基醛都能很好地适用于該轉化，以較好的收率和優秀的非對映選擇性、對映選擇性得到一系列的手性β-氨基醇化合物。
底物的拓展
機理研究
機理研究表明該反應經曆了羰基催化的反應曆程，其中苄胺α C-H鍵的去質子化是反應的決速步，方酸側鍊上的苯基以及叔丁基對于反應的立體選擇性控制起着重要作用。苄胺α C-H鍵的活化是通過與吡哆醛催化劑形成亞胺實現的，計算化學研究表明該 C-H鍵的pKa值由42.7提高到24.4，酸性提高了10的18次方倍，展示了仿生吡哆醛催化劑的強大活化能力。該研究工作不僅提供了重要化合物β-氨基醇的高效構建新方法，進一步發展了羰基催化化學，還拓展了維生素B6核心骨架在仿生不對稱催化中的應用。
趙寶國教授研究團隊
該工作得到了教育部、國家自然科學基金委、上海市教科委、上海師範大學、上海市仿生催化前沿科學研究基地等的資金支持。